Negishi偶联反应

背景介绍

Negishi偶联反应是以2010年诺贝尔化学奖得主根岸英一(Ei-ichi Negishi)命名的有机人名反应。1977年，Negishi课题组在研究Kumada偶联反应时，利用有机锌试剂作为亲核试剂，实现芳基锌、苄基锌与芳基卤化物的偶联反应，反应条件更温和，产率更高，副产物更少。Negishi偶联反应具有化学选择性好、催化效率高、反应条件温和及反应原料来源丰富等优点，是构筑碳-碳键最为重要的方法之一，广泛应用于医药合成和材料领域。

反应概述

在过渡金属(钯或镍)催化下，有机锌试剂和各种卤代物或磺酸酯(芳基，烯基，炔基和酰基)进行偶联的反应，反应通式如图一所示。其中有机锌试剂既可以直接参与反应，也可以作为添加剂或共催化剂促进其他金属有机物(如铝或锆等)与卤代烃反应形成碳-碳键。

反应特征

1) 适用于烷基(sp3)锌化合物；

2) 钯催化的反应收率更高、区域选择性更好；

3) 有机锌试剂对众多官能团(如酮、醛、腈、酰胺等)均表现出较好的相容性；

4) 有机锌试剂还赋予Negishi反应更好的选择性，并且固有毒性较低；

5) 反应活性高，不需要像Suzuki反应一样加碱等促进剂；

6) 仲/叔烷基锌试剂通常会发生异构化，炔丙基锌不能发生此反应。

反应实例

1.文章报道了合成葡萄糖激酶激活剂候选药物关键中间体，N-叔丁氧羰基吡咯烷与芳基溴化物发生Neigishi反应，得到构型保持的偶联产物[1]。

图片来源: ACS Catal. 2016, 6, 1540−1552

2.阿达帕林(adapalene)是一种合成的受体选择性类视黄醇，临床用于治疗寻常性痤疮。文献报道，在催化量的氯化锌作用下发生Negishi反应，有利于工艺放大和去除残留重金属，最后经皂化反应即得产品[2]。

图片来源: ACS Catal. 2016, 6, 1540−1552

3.阿莫曲普坦(almotriptan)属于曲普坦类药物，是一种5-HT1B/1D受体激动药。临床用于治疗急性偏头痛。文章报道了一条新的阿莫曲普坦合成路线。其中关键反应是Negishi偶联反应，收率显著提高并简化了合成工艺[3]。

图片来源: ACS Catal. 2016, 6, 1540−1552

参考文献

[1] J Org Chem. 2008, 73, 4986-4993.

[2] Org Process Res Dev. 2006, 10, 285-288．

[3] Chem Res Chin Univ. 2015, 31, 539-542．