格氏试剂是1901年由法国化学家格林尼亚(Victor Grignard)发现的,因其具有合成原料廉价易得、合成方法简单、反应活性高等特点,成为有机合成中最常用的有机金属试剂之一,格林尼亚也因此获得1912年诺贝尔化学奖。传统格氏试剂的合成方法是金属镁和有机卤化物直接氧化加成,但对于合成含多官能团的格氏试剂存在诸多限制。
在1931年法国化学家Charles Prévost报道乙基溴化镁和肉桂基溴反应,以14%的产率合成了肉桂基溴化镁,这是首次报道卤素-镁交换反应。在1998年德国慕尼黑工业大学Knochel课题组报道了几种有机镁试剂(包括异丙基氯化镁、苯基氯化镁等)的卤素-镁交换反应,丰富了格氏试剂的种类。在2004年Knochel课题组在乙酰基丙酮锂可以加快I/Zn交换反应研究的基础上筛选多种锂盐,最终发现异丙基氯化镁氯化锂(i-PrMgCI·LiCl)可以显著提高Br/Mg 交换反应的转化率(如下图所示),Knochel教授推测LiCl可以破坏异丙基氯化镁的聚集从而增加了其亲核性,这种含LiCl的格氏试剂通常被称为Konchel型格氏试剂或Turbo格氏试剂。
在烯基卤化物的卤素-镁交换反应中,i-PrMgCI·LiCl表现出高反应活性,并且卤代烯烃的构型在反应前后得以保持,一系列官能团(Cl, I, CN, CO2Me)得以兼容。
2006年,Knochel课题组将i-PrMgCl•LiCl和二异丙胺或2,2',6,6'-四甲基哌啶反应制备了新型的胺基镁锂混合物,统称为Knochel-Hauser碱。解决了胺基锂试剂稳定性差、副反应多等问题,同时还提高了胺基镁的反应活性,实现了多种类型底物的C-H键镁化反应。
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参考文献
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2. 刘雨燕, 方烨汶, 张莉等. LiCl促进的多官能团格氏试剂的制备及应用研究进展[J].有机化学, 2014, 34, 1523-1541.
3. Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 3333–3336.