Negishi偶联反应是以2010年诺贝尔化学奖得主根岸英一(Ei-ichi Negishi)命名的有机人名反应。1977年,Negishi课题组在研究Kumada偶联反应时,利用有机锌试剂作为亲核试剂,实现芳基锌、苄基锌与芳基卤化物的偶联反应,反应条件更温和,产率更高,副产物更少。Negishi偶联反应具有化学选择性好、催化效率高、反应条件温和及反应原料来源丰富等优点,是构筑碳-碳键最为重要的方法之一,广泛应用于医药合成和材料领域。
在过渡金属(钯或镍)催化下,有机锌试剂和各种卤代物或磺酸酯(芳基,烯基,炔基和酰基)进行偶联的反应,反应通式如图一所示。其中有机锌试剂既可以直接参与反应,也可以作为添加剂或共催化剂促进其他金属有机物(如铝或锆等)与卤代烃反应形成碳-碳键。
1) 适用于烷基(sp3)锌化合物;
2) 钯催化的反应收率更高、区域选择性更好;
3) 有机锌试剂对众多官能团(如酮、醛、腈、酰胺等)均表现出较好的相容性;
4) 有机锌试剂还赋予Negishi反应更好的选择性,并且固有毒性较低;
5) 反应活性高,不需要像Suzuki反应一样加碱等促进剂;
6) 仲/叔烷基锌试剂通常会发生异构化,炔丙基锌不能发生此反应。
1.文章报道了合成葡萄糖激酶激活剂候选药物关键中间体,N-叔丁氧羰基吡咯烷与芳基溴化物发生Neigishi反应,得到构型保持的偶联产物[1]。
图片来源: ACS Catal. 2016, 6, 1540−1552
2.阿达帕林(adapalene)是一种合成的受体选择性类视黄醇,临床用于治疗寻常性痤疮。文献报道,在催化量的氯化锌作用下发生Negishi反应,有利于工艺放大和去除残留重金属,最后经皂化反应即得产品[2]。
图片来源: ACS Catal. 2016, 6, 1540−1552
3.阿莫曲普坦(almotriptan)属于曲普坦类药物,是一种5-HT1B/1D受体激动药。临床用于治疗急性偏头痛。文章报道了一条新的阿莫曲普坦合成路线。其中关键反应是Negishi偶联反应,收率显著提高并简化了合成工艺[3]。
图片来源: ACS Catal. 2016, 6, 1540−1552
参考文献
[1] J Org Chem. 2008, 73, 4986-4993.
[2] Org Process Res Dev. 2006, 10, 285-288.
[3] Chem Res Chin Univ. 2015, 31, 539-542.
Chemical Name | 3-Ethoxy-3-Oxopropylzinc Bromide |
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MDL Number | MFCD00671976 |
Synonym | 2-(Ethoxycarbonyl)ethylzinc bromide 3-Ethoxy-3-oxopropylzinc bromide 3-乙氧基-3-氧丙基溴化锌 溶液 |
CAS Number | 193065-68-8 |
PubChem Substance ID | 24873205 |
Chemical Name Translation | 3-乙氧基-3-氧丙基溴化锌 |
EC Number | 203-726-8 |
Safety Statements | |
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Packing Group | II |
UN Number | 3399 |
Risk Statements | |
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WGK Germany | 3 |
Hazard Codes | F,C Xn 4.3 |
Precautionary statements | |
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Signal word | Danger |
Hazard statements | |
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*以上化合物性质及应用等信息仅供参考